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琅琊王氏的发迹，是从他们后来追认的“一世祖”王吉开始的。
汉武帝时期独尊儒术，士子通一经就可以入仕，王吉精通五经，学问和人品都相当出众，因此被推举为孝廉。后来，他又获任昌邑国王中尉，这是他人生的重要转折。昌邑国，在今山东菏泽巨野县。从王吉出生的琅琊国（今山东临沂），到昌邑国，现在看不算远，在当时已经是跨郡国了。王国中尉，掌管国中军队，是郡国中非常重要的武官。王吉以文官身份，出任这么重要的职位，可见朝廷对他的信任。
在昌邑国，王吉辅佐的昌邑王在历史上赫赫有名，那就是后来的汉废帝、海昏侯刘贺。史载，刘贺游猎无度，王吉苦苦劝谏，没用。但刘贺为了感谢王吉的忠心，曾派人赠送王吉500斤牛肉。
公元前74年，汉昭帝驾崩，因其无子，大将军霍光便召刘贺入朝，立为皇太子。谁都知道，西汉的朝政当时已被霍光牢牢握在手中，王吉赶紧提醒刘贺说：“臣愿大王事之敬之，政事一听之，大王垂拱南面而已。”意思是要刘贺韬光养晦，向霍光示弱，待时机成熟再夺回国家统治权。